Κατά τη διάρκεια της Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας, η πόλη της Θεσσαλονίκης έγινε πρωτεύουσα της Ρωμαϊκής επαρχίας της Μακεδονίας. Η Εγνατία οδός, που κατασκευάστηκε από το 146 π.Χ. έως το 120 π.Χ. και συνέδεε το Δυρράχιο με το Βυζάντιο, περνούσε από τη Θεσσαλονίκη και οι διακλαδώσεις της προς βορρά (Νις) και νότο (Αθήνα), που ξεκινούσαν από τη Θεσσαλονίκη, έδωσαν στο λιμάνι εύκολη πρόσβαση σε μια μεγάλη ενδοχώρα. Η στρατηγική θέση και οι συνδέσεις του κατέστησαν το λιμάνι της Θεσσαλονίκης ένα από τα πιο αξιόλογα λιμάνια της Ρωμαϊκής αυτοκρατορίας. Η Θεσσαλονίκη άνθισε ακόμη μία φορά όταν ορίστηκε έδρα του τμήματος της Tετραρχίας που περιλάμβανε τη Βαλκανική χερσόνησο και συγκεκριμένα του Τετράρχη Γαλέριου Bαλέριου Mαξιμιανού. Το ρωμαϊκό λιμάνι βρισκόταν στον ίδιο άξονα με το ανακτορικό συγκρότημα του Γαλέριου, στην παραλία, ενώ επιπλέον εξυπηρετούσε και τις ανάγκες του αυτοκρατορικού συγκροτήματος.

Στη Βυζαντινή περίοδο το λιμάνι της Θεσσαλονίκης γνώρισε ακόμα μεγαλύτερη ανάπτυξη καθώς ο αυτοκράτορας Μέγας Κωνσταντίνος κατασκεύασε, μεταξύ 306 και 337 μ.Χ., ένα νέο λιμάνι σε σχήμα τετραγώνου έξω από τα τείχη της πόλης, στα δυτικά. Το λιμάνι είχε δυνατότητα φιλοξενίας 200 πολεμικών πλοίων και 2.000 φορτηγών εξασφαλίζοντας τη φύλαξη και τη συντήρηση του στόλου του ή ίσως ακόμα και τη δημιουργία νέων πλοίων. Το νέο λιμάνι λόγω των εγκαταστάσεων του και των οδικών συνδέσεων της Θεσσαλονίκης έγινε το κύριο λιμάνι της ευρύτερης περιοχής και ταυτόχρονα η φυσική επιλογή για την εξυπηρέτηση του εισαγωγικού, εξαγωγικού και διαμετακομιστικού εμπορίου των Βυζαντινών χρόνων. Το παλιό ρωμαϊκό εμπορικό λιμάνι στα ανατολικά εξελίχθηκε στην Εκκλησιαστική Σκάλα εξυπηρετώντας τις ανάγκες της εκκλησίας. Ωστόσο, αργότερα με την αναμόρφωση της θαλάσσιας οχύρωσης καταργήθηκε και επιχωματώθηκε. Ουσιαστικά, καθ’ όλη τη βυζαντινή εποχή η Θεσσαλονίκη διέθετε ένα εσωτερικό λιμάνι και ένα εξωτερικό που ήταν όλο το παραλιακό μέτωπο μέχρι το Καραμπουρνάκι.

Η κατάληψη της Θεσσαλονίκης από τον σουλτάνο Μουράτ τον Β’ το 1430 ήταν αρχή μιας σταδιακής ερήμωσης της πόλης μέσα στις επόμενες δεκαετίες. Τόσο η Θεσσαλονίκη όσο και το λιμάνι της «ζωντάνεψαν» ξανά μετά τον εποικισμό τους από Έλληνες, Τούρκους και Ισραηλίτες (αρχικά Ασκεναζίμ το 1470 προερχόμενοι από την Γερμανία και την Ουγγαρία και έπειτα Σεφαρδίμ το 1492 από την Ισπανία). Οι Εβραίοι διαθέτοντας εμπορικές παραδόσεις και σχέσεις με εβραϊκούς ευρωπαϊκούς οίκους συνέβαλαν καθοριστικά στην ανάπτυξη της λιμενικής κίνησης, εισαγωγικής και εξαγωγικής.

Το λιμάνι της Θεσσαλονίκης συνδέθηκε με τακτικές θαλάσσιες γραμμές με όλα τα μεγάλα λιμάνια της Μεσογείου και εξυπηρετούσε με μεγάλη επιτυχία τις ανάγκες της μεγάλης ενδοχώρας του, βρίσκοντας ξανά τη θέση του ως ένα από τα πρώτα λιμάνια της Ανατολής. Το 1869 κατεδαφίστηκε το παραλιακό τείχος της πόλης και το 1876 κατασκευάστηκε η προκυμαία της σημερινής παλιάς παραλίας. Η διαδικασία της φορτοεκφόρτωσης εκτεινόταν πλέον από το σημείο που σήμερα βρίσκεται ο πρώτος προβλήτας μέχρι σχεδόν τον Λευκό Πύργο. Το 1871 κατασκευάστηκε η σιδηροδρομική γραμμή Θεσσαλονίκης – Σκοπίων, η οποία το 1888 ενώθηκε με το Βελιγράδι, συνδέοντας έτσι τη Θεσσαλονίκη με το Ευρωπαϊκό σιδηροδρομικό δίκτυο.

Το 1893 κατασκευάστηκε η σιδηροδρομική γραμμή Θεσσαλονίκης – Αμυνταίου – Φλώρινας και το 1895 η γραμμή Θεσσαλονίκη – Αλεξανδρούπολη – Κωνσταντινούπολη. Τον Ιούλιο του 1896 υπογράφτηκε σύμβαση ανάμεσα στο Οθωμανικό Δημόσιο και τον Γάλλο μηχανικό Edmont Bartissol (Έντμοντ Μπαρτισόλ) για την κατασκευή νέων λιμενικών εγκαταστάσεων. Ένα χρόνο αργότερα, το 1897, ο Bartissol ίδρυσε την Société de construction ottomane du port de Thessalonique (Ανώνυμη Οθωμανική Εταιρεία Κατασκευής του Λιμένος Θεσσαλονίκης) η οποία ανέλαβε την υλοποίηση των έργων. Τα λιμενικά έργα ξεκίνησαν το 1900. Το 1902 η κατασκευή δύο προβλητών, μία μικρή κοντά στον Λευκό Πύργο και μία μεγαλύτερη, τον σημερινό 1ο προβλήτα, καθώς και τμήμα του σημερινού κυματοθραύστη, είχαν ολοκληρωθεί.

Τον Δεκέμβριο του 1904, το Οθωμανικό Κράτος και η Γαλλική Εταιρεία υπέγραψαν νέα συμφωνία για την κατασκευή και την εκμετάλλευση νέων έργων στο λιμάνι της Θεσσαλονίκης. Τα δικαιώματα εκμετάλλευσης παραχωρήθηκαν μέχρι το 1944. Το 1905 η Γαλλική Εταιρεία μετονομάστηκε σε Société ottomane d’exploitation du port de Salonique (Ανώνυμος Οθωμανική Εταιρεία Εκμεταλλεύσεως του Λιμένος Θεσσαλονίκης). Κατασκευάζεται το κρηπίδωμα μεταξύ του 1ου και του 2ου προβλήτα, το ανατολικό κρηπίδωμα του 2ου προβλήτα, σιδηροδρομικό δίκτυο, δίκτυα ύδρευσης, φωταερίου και υπονόμων καθώς και αποθήκες επί του 1ου προβλήτα. Επίσης, αγοράστηκαν οι πρώτοι γερανοί για τη φορτοεκφόρτωση των εμπορευμάτων από τα πλοία.

Έως το 1912 ολοκληρώθηκε και η κατασκευή του Τελωνειακού Μεγάρου (σημερινός Επιβατικός Σταθμός), έργο σχεδιασμένο από τον λεβαντίνο αρχιτέκτονα Alexandre Vallaury και κατασκευασμένο από τον αρχιτέκτονα Ελί Μοδιάνο. Στις 26 Οκτωβρίου 1912 η Θεσσαλονίκη και το λιμάνι της απελευθερώθηκαν από τον Ελληνικό Στρατό. Με τη λήξη των Βαλκανικών πολέμων το 1913 και τον καθορισμό των συνόρων των Βαλκανικών κρατών, το λιμάνι της Θεσσαλονίκης, που έως τότε εξυπηρετούσε μεγάλη έκταση της Βαλκανικής χερσονήσου, περιόρισε την ενδοχώρα του στα 80 περίπου χιλιόμετρα βόρεια της πόλης, εντός δηλαδή της Ελληνικής επικράτειας. Τον Ιανουάριο του 1930 το προνόμιο της Société franco-hellènes d’économie du port de Salonika (Γαλλο-Ελληνικής Εταιρείας Εκμεταλλεύσεως του Λιμένα της Θεσσαλονίκης), όπως μετονομάστηκε το 1928, εκμισθώθηκε από το Λιμενικό Ταμείο Θεσσαλονίκης (ΛΤΘ) που ιδρύθηκε τον ίδιο μήνα. Ο νέος οργανισμός ανέλαβε την εκμετάλλευση του τελωνειακού λιμένα (δηλαδή του 1ου προβλήτα και του χώρου του Τελωνειακού Μεγάρου) και η Γαλλική Εταιρία αποχώρησε από τον λιμένα της Θεσσαλονίκης.

Με σκοπό την επαναφορά του λιμανιού στον κομβικό του ρόλο για την περιοχή των Βαλκανίων, η Ελληνική Κυβέρνηση το 1914 ψήφισε τον ιδρυτικό νόμο της Ελευθέρας Ζώνης Θεσσαλονίκης (ΕΖΘ). Ωστόσο, η κήρυξη του παγκοσμίου πολέμου δεν επέτρεψε τη λειτουργία της. Τον Μάρτιο 1923, με νέο νομοθετικό διάταγμα συστάθηκε η Επιτροπεία της ΕΖΘ και τον Οκτώβριο του 1925 ξεκίνησαν οι εργασίες του νέου οργανισμού. Ο χώρος της καταλάμβανε τη μεγαλύτερη έκταση του λιμανιού και χωριζόταν με περιμετρικό τοίχο από το υπόλοιπο «Ελεύθερο Λιμάνι» που καταλάμβανε τον 1ο προβλήτα. Στο χώρο της Ελεύθερης Ζώνης όλα τα εμπορεύματα κινούνταν χωρίς τελωνειακή επίβλεψη και απαλλάσσονταν από εισαγωγικούς δασμούς και άλλους φόρους πέρα από τα φορτοεκφορτωτικά και αποθηκευτικά δικαιώματα. Τον Ιανουάριο του 1930 ιδρύθηκε το Λιμενικό Ταμείο Θεσσαλονίκης με σκοπό, μεταξύ άλλων, τη δημιουργία νέων λιμενικών έργων τα οποία ξεκίνησαν το 1937, αλλά δεν ολοκληρώθηκαν λόγω της έναρξης του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου. Το 1927 συστάθηκε η «Επιτροπή Ρυθμίσεως Φορτοεκφορτώσεων Λιμένος Θεσσαλονίκης» (ΕΡΦΛΘ) η οποία ανέλαβε τη διαχείριση του λιμενεργατικού προσωπικού. Το 1928 ιδρύθηκε η «Ποσειδών Α.Ε» Λιμενικών Μεταφορών Θεσσαλονίκης η οποία ανέλαβε μέχρι το 1970 τη φορτοεκφόρτωση μέσω φορτηγίδων.

Τον Μάιο του 1923 υπογράφτηκε στο Βελιγράδι σύμβαση μεταξύ της Ελλάδας και του Βασιλείου των Σέρβων, των Κροατών και των Σλοβένων που εφάρμοσε τη συνθήκη του 1913 για την ίδρυση της Ελεύθερης Σερβικής Ζώνης Θεσσαλονίκης (ΕΣΖΘ). Η Διοίκηση της Σερβικής Ζώνης συγκροτήθηκε τον Σεπτέμβριο του 1923, ενώ εγκαταστάθηκε στην Θεσσαλονίκη το 1924. Στις 10 Μαρτίου 1925, πραγματοποιήθηκε η παράδοση του εδάφους από την ελληνική κυβέρνηση. Τελικά, η Γιουγκοσλαβική Ελευθέρα Ζώνη (ΓΕΖ) Θεσσαλονίκης άρχισε να λειτουργεί τον Ιούλιο του 1929. Συγκεκριμένα, εγκαταστάθηκε σε περιτειχισμένο χώρο 94.000 τ.μ. που περιλάμβανε τον 2ο προβλήτα και το κρηπίδωμα 9 για την εξυπηρέτηση των πλοίων.

Κατά τη διάρκεια του Β’ παγκοσμίου πολέμου το λιμάνι της Θεσσαλονίκης καταλήφθηκε από τον γερμανικό στρατό από το 1941 έως το 1944. Οι βομβαρδισμοί του από τις Αγγλικές και τις Αμερικανικές δυνάμεις καθώς και η ανατίναξη όσων εγκαταστάσεων είχαν απομείνει από τις κατοχικές δυνάμεις κατά την αποχώρηση τους κατέστρεψαν ένα μεγάλο μέρος των λιμενικών εγκαταστάσεων. Αμέσως μετά το τέλος του Β’ παγκοσμίου πολέμου το 1946 ολοκληρώθηκε η κατασκευή του 3ου προβλήτα, ο οποίος αποκαλούνταν τότε «προβλήτα Λανκασάιρ». Η περιοχή της Γιουγκοσλαβικής Ελευθέρας Ζώνης άρχισε να επισκευάζεται το Μάιο 1953 και o οργανισμός της ΓΕΖ επαναλειτούργησε τον Αύγουστο 1954. Τις επόμενες δεκαετίες επισκευάσθηκαν το Τελωνειακό Κτίριο και οι αποθήκες, οι Στάβλοι και το Σιδηροδρομικό Δίκτυο, ενώ ανεγέρθηκαν νέες αποθήκες και συμπληρώθηκαν οι υπάρχουσες υποδομές. Το λιμάνι εξοπλίστηκε με γερανούς, ρυμουλκά θάλασσας και ξηράς, περονοφόρα οχήματα και σύστημα ραδιοκατεύθυνσης. Κατασκευάστηκαν νέα σύγχρονα ψυγεία, νέα σύγχρονη ιχθυόσκαλα και μεγάλο σιλό δημητριακών. Τον Δεκέμβριο του 1953 η ΕΖΘ και το ΛΤΘ συγχωνεύτηκαν στον οργανισμό «Ελευθέρα Ζώνη και Λιμένας Θεσσαλονίκης» (ΕΖΛΘ).

Το 1962 ολοκληρώθηκε ο 4ος προβλήτας, ο λεγόμενος και «Μπεχτσινάρ», και το 1965 ο 5ος προβλήτας. Το 1970 η «Ελευθέρα Ζώνη και Λιμένας Θεσσαλονίκης» μετονομάστηκε σε «Οργανισμό Λιμένος Θεσσαλονίκης». Το 1972 άρχισε η κατασκευή του 6ου προβλήτα, το μεγαλύτερο τμήμα του οποίου ολοκληρώθηκε έως το 1989 όταν ξεκίνησε τη λειτουργία του ο Σταθμός Εμπορευματοκιβωτίων. Παράλληλα, συνεχίστηκαν και συμπληρώθηκαν τα έργα της νέας παραλιακής λεωφόρου μέχρι τον ιστιοπλοϊκό όμιλο. Το λιμάνι απέκτησε έτσι έναν σημαντικό ρυθμό ανάπτυξης ακολουθώντας τη σχετικά μεγάλη παραγωγική, βιομηχανική και εμπορική άνθηση της μεταπολεμικής οικονομίας της Βόρειας Ελλάδας. Σε αυτή την περίοδο το Λιμάνι της Θεσσαλονίκης ενίσχυσε τη θέση του ως μεγάλο εξαγωγικό λιμάνι. Επιπλέον, τον Φεβρουάριο του 1975 υπεγράφη η Διακρατική Συμφωνία που έθεσε τέρμα στη λειτουργία της ΓΕΖ. Τα Γιουγκοσλαβικά εμπορεύματα συνέχισαν ωστόσο να διακινούνται ελεύθερα για ακόμη 20 χρόνια μετά από παρατάσεις της σύμβασης.

Τη δεκαετία του 1990 ολοκληρώθηκε το μεγαλύτερο μέρος των έργων εκβάθυνσης – αφαίρεσης ιλύος και επιχωμάτωσης της βάσης του 6ου προβλήτα, αναβαθμίζοντας περιβαλλοντικά την περιοχή και αυξάνοντας σημαντικά την αποθηκευτική ικανότητα του λιμανιού. Επίσης κατασκευάστηκε η απευθείας, με παράκαμψη της πόλης, οδική σύνδεση του λιμένα με το εθνικό οδικό δίκτυο της χώρας. Ο Σταθμός Εμπορευματοκιβωτίων διέθετε πλέον δύο γερανογέφυρες και η ανάπτυξη του ήταν ραγδαία, ενώ ο συμβατικός λιμένας γενικού και χύδην φορτίου παρέμεινε ο πιο σημαντικός στη χώρα.

Υλοποιήθηκε η αποκατάσταση του 1ου προβλήτα ως πολιτιστικού χώρου για τις ανάγκες της Πολιτιστικής Πρωτεύουσας της Ευρώπης, ρόλου που για εκείνη τη χρονιά είχε αναλάβει η πόλη της Θεσσαλονίκης.

Μετά από την ανάπλαση του, ο 1ος Προβλήτας παραδόθηκε σαν χώρος πολιτισμού στους κατοίκους και τους επισκέπτες της πόλης με την προοπτική να αποτελέσει έναν πολυχώρο ψυχαγωγίας και αναψυχής και να φιλοξενήσει μουσεία και σημαντικές εκδηλώσεις και διοργανώσεις.

Το λιμάνι της Θεσσαλονίκης έγινε το πρώτο λιμάνι στην Ελλάδα που συμμετέχει στο δίκτυο Green Award ως πάροχος κινήτρων (Incentive Provider), προσφέροντας έκπτωση 15% στα λιμενικά τέλη στα πιστοποιημένα με Green Award πλοία που το επισκέπτονται. Το Green Award Certificate αποδίδεται σε πλοία και ναυτιλιακές εταιρείες που υπερβαίνουν τη δια νόμου οριζόμενη υποχρέωση σχετικά με περιβαλλοντικούς όρους και περιορισμούς. Την ίδια χρονιά ολοκληρώθηκε η παραλαβή 12 νέων Οχημάτων Στοιβασίας & Μεταφοράς Εμπορευματοκιβωτίων (Straddle Carriers) με δυνατότητα στοιβασίας των εμπορευματοκιβωτίων σε 3 επίπεδα καθ’ ύψος, τεχνική δυνατότητα που δεν διέθετε ο υφιστάμενος εξοπλισμός.

Παραλήφθηκε και τέθηκε σε πλήρη λειτουργική και επιχειρησιακή ετοιμότητα στο Λιμάνι της Θεσσαλονίκης ο νέος Αυτοκινούμενος Γερανός (Mobile Harbor Crane). Παράλληλα, ιδρύθηκε από την ΟΛΘ Α.Ε. το πρώτο dry port στη Σόφια της Βουλγαρίας. Με την ίδρυση του dry port στη Σόφια το Λιμάνι της Θεσσαλονίκης επέκτεινε την ενδοχώρα του και χάρη στην απευθείας σιδηροδρομική σύνδεση των δύο εγκαταστάσεων σε Θεσσαλονίκη και Σόφια πέρασε σε μια νέα εποχή συνδυασμένων μεταφορών.

Με απόφαση του ‘Α Τελωνείου Θεσσαλονίκης που εκδόθηκε την 1η Απριλίου 2021 βάση του ΦΕΚ 924/Β/09-03-2021, η Ελεύθερη Ζώνη του Λιμένα Θεσσαλονίκης επεκτάθηκε κατά 35 στρέμματα. Η επέκταση των ορίων προς την Ανατολική πλευρά του λιμένα προστέθηκε στην ήδη υπάρχουσα έκταση των 1.003 στρεμμάτων και δημιούργησε έναν ενιαίο, περιφραγμένο, φυλασσόμενο και σε πλήρη επιχειρησιακή λειτουργία χώρο 1.038 στρεμμάτων Ελεύθερης Ζώνης συνολικά για το Λιμάνι της Θεσσαλονίκης. Επίσης, ολοκληρώθηκε η κατάθεση δεσμευτικών οικονομικών και τεχνικών προσφορών για το έργο «6ος Προβλήτας, Επέκταση Λιμενικής Υποδομής» και η προμήθεια δύο νέων ειδικά σχεδιασμένων γερανογεφυρών (Ship to Shore cranes). Παράλληλα το λιμάνι της Θεσσαλονίκης έγινε το 1ο Ελληνικό Λιμάνι πιστοποιημένο με ISO 45001:2018 για την Υγεία και την Ασφάλεια στην εργασία.

Τo 2022 εγκαταστάθηκε στο λιμάνι λειτουργικό σύστημα τερματικού σταθμού (Terminal Operating System – TOS) και σύστημα παρακολούθησης Track & Trace (Track Appointment System – TAS) που βελτιώνουν σημαντικά τη λειτουργική αποδοτικότητα στο Σταθμό Εμπορευματοκιβωτίων. Επιπλέον, παραδόθηκαν δύο νέες ειδικά σχεδιασμένες γερανογέφυρες New Panamax (Ship to Shore cranes) με αποτέλεσμα την αύξηση της παραγωγικής δυνατότητας του Σταθμού Εμπορευματοκιβωτίων και τη σημαντική βελτίωση της ανταγωνιστικότητας του λιμανιού.